[단독] JW중외제약, 통풍치료제 美 용량특허 항소심 승소…“진보성 인정”

[서울와이어=정윤식 기자] JW중외제약이 통풍치료제 ‘에파미뉴라드(UR-1102)’의 용법/용량 특허인 ‘US 20220363691 특허(헤테로사이클릭 유도체 화합물, 동일 화합물을 함유하는 조성물 및 동일 화합물의 수화물을 제조하는 방법, 이하 691특허)‘ 항소심에서 ’거절 취소‘ 결정을 이끌어 내며 진보성을 인정받았다.

이번 결정을 통해 JW중외제약의 691특허 등록 가능성이 높아졌다. 또한 2038년으로 예정된 에파미뉴라드의 미국 독점권 강화와 함께, 다른 주요국의 특허 심사에도 긍정적일 영향을 줄 가능성이 커졌다는 분석이다.

◆ 美 특허심판원 항소심서 반전⋯“691특허 거절 번복“

28일(현지시간) 미국특허청(USPTO) 특허심판원(PTAB)은 JW중외제약이 제기한 691특허 거절 항소의 결정을 내렸다. 이는 심사관이 비자명성(진보성) 기준인 미국법전 제35편 103조(35 U.S.C. § 103)에 근거해 특허 등록을 거절한 것에 대한 항소다.

JW중외제약의 에파미뉴라드는 통풍 및 고요산혈증을 적응증으로 하는 경구용 치료제다. 이 후보물질은 hURAT1(인체 요산 수송체-1)을 억제하는 기전의 요산배설촉진제(Uricosurics)다. 또한 임상 2상에서 통풍 환자 대상 1차와 2차 유효성 평가변수를 충족했으며, 우수한 안전성과 내약성을 확인했다.

이번 항소심의 쟁점이 된 청구항은 에파미뉴라드의 용량을 다룬 18-20이다. 이는 ’요산 관련 질환(고요산혈증, 통풍, 신부전 등)의 치료를 위해 신규 URAT1 억제제(UR-1102)를 하루 1회, 2-10㎎의 용량으로 경구 투여하는 방법‘을 주요 내용으로 한다.

심사관의 거절 결정은 ▲지난 2011년 공개된 선행특허인 ’US 20110028467 특허(헤테로사이클릭 유도체, 이하 467특허)‘와 ▲2016년 약리학 및 실험 치료학 저널(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)에 발표된 후속 연구 등을 기반으로 한다.

결정문에 따르면 467특허는 에파미뉴라드의 합성방법을 포함한다. 또한 해당 계열 화합물의 경구 투여 및 1-200㎎/일(day)의 투여량 범위를 설명한다. 더불어 실시예 4(example 4)에서는 카푸친원숭이(Cebus monkey)에 3.75㎎/㎏로 경구 투여해 요산배출(uricosuric) 효과를 평가했다.

지난 2016년에 발표된 논문의 제목은 ’신규 선택적 URAT1 억제제 UR-1102의 강력한 요산 배설 촉진 효과: 카푸친원숭이에서 벤즈브로마론보다 뛰어난 혈중 요산 감소(Stronger Uricosuric Effects of the Novel Selective URAT1 Inhibitor UR-1102 Lowered Plasma Urate in Tufted Capuchin Monkeys to a Greater Extent than Benzbromarone)‘다.

앞선 논문은 에파미뉴라드를 3㎎/㎏/일(day)로 카푸친원숭이에게 1일 1회 경구 투여한 실험을 담고 있다. 이때 혈중 요산 감소 효과는 경쟁약물인 벤즈브로마론 대비 우수한 것으로 기재됐다. 인간과 원숭이 간의 요산 대사 차이를 설명하며, URAT1 억제를 통해 인간 환자에게 더 큰 효과가 예상된다는 주장이다.

문제는 심사관이 A.B 나이르(Nair, A.B.)가 발표한 ‘동물과 인간 간의 용량 환산 실무 가이드(A Simple Practice Guide for Dose Conversion between Animals and Human)‘를 기반으로 카푸친원숭이에게 적용된 투여량을 인간으로 환산하면서 발생했다.

공식에 따라 카푸친원숭이의 평균체중을 1.5㎏, 인간 체중을 60㎏, 467특허에서의 투여량을 3.75㎎/㎏로 계산(66㎎)하고, 보정값인 안전계수 10을 적용했을 때, 최종적으로 6.6㎎가 도출된다는 것이다. 이는 691특허 청구항에 나온 2-10㎎의 용량 안에 포함된다.

심사관은 2016년 논문의 내용에 기반해 인간에서의 효과는 원숭이보다 더 클 것으로 예측됨으로, 통상의 기술자라면 인간에게 2-10㎎ 투여를 시도할 동기가 있었을 것이라고 판단했다. 이를 기반으로 심사관은 691특허가 자명(비진보성)하다고 결정했다.

JW중외제약은 ▲인용된 선행기술이 청구항 18의 모든 구성요소를 개시하고 있지 않다는 점과 ▲심사관이 선생기술을 잘못 해석했다고 반박했다. 여기에 ▲인용문헌의 조합으로는 통상의 기술자가 화합물을 인간에게 2-10㎎ 투여하는 것에 도달할 동기나 합리적 기대를 가질 수 없다고 덧붙였다.

심판원은 수학적으로는 심사관의 계산이 맞으나, 나이르의 방식은 ’치료용량‘이 아니라 ’최초 임상 시작용량‘이라고 했다. 여기에 1상 임상에서의 독성 최소화가 주 목적(약물 효과가 보장되지 않음)이라고 지적했다.

또한 JW중외제약의 2016년 논문이 카푸친원숭이 대비 인간에게서 URAT1 억제 효과가 더 클 것이라고 설명하지만, 실제 효능이 6-10배 더 클 것이라는 과학적인 근거는 없다고 밝혔다. 인간에게서 66㎎ 보다 1/10 이하인 6-10㎎만으로도 효과가 있으리라는 합리적 기대를 통상의 기술자가 가질 수 없다는 것이다.

존 G, 뉴(John G. New)를 포함한 3인의 심리부는 “이번 발명(691특허)의 청구항 18은 인용된 선행기술에 비춰 자명(비진보성)하지 않다”며 “통상의 기술자라도 투여량이 유효하리라는 합리적 기대를 갖기 어렵다”고 설명했다. 또한 “따라서 심사관의 거절은 유지될 수 없으며, 우리는 이를 번복한다”고 결정했다.

◆  2038년까지 독점 방어 가능성↑⋯‘신약가치 증가‘ 기대

JW중외제약은 에파미뉴라드의 글로벌 진출에 박차를 가하고 있다. 지난 2019년에는 중국 심시어제약과 7000만 달러(약 836억원) 규모로 에파미뉴라드를 기술이전했다. 계약에 따라 심시어제약은 중국(홍콩·마카오 포함) 시장에서의 독점적 개발·상업화 권리를 획득하게 됐다.

이 기업은 현재 한국을 포함한 아시아 5개국에서 588명의 환자를 대상으로 페북소스타트 대비 에파미뉴라드의 유효성(혈중 요산 감소 효과)과 안전성을 평가하는 3상을 진행 중이다.

여기에 지난해 1월(1차), 7월(2차)과 올해 1월(3차)에 걸쳐 개최된 안전성 모니터링 위원회(DSMB)에서 임상 지속 권고를 받았다. 지난 4월에는 전체 국가에서 피험자 모집을 완료했다.

그랜드뷰리서치에 따르면 지난 2020년 기준 글로벌 통풍 환자는 5580만명을 기록했으며, 2050년 9580만명에 이를 것으로 전망된다. 현재 3조원 규모인 시장도 올해 83억 달러(약 10조원)에 이를 것으로 예측된다.

현재 ’안전한‘ 통풍치료제에 대한 글로벌 니즈가 커지고 있는 상황이다. 세부적으로 ▲벤즈브로마론으로 대표되는 배출저하형 통풍치료제의 경우 안전성 문제로 처방이 미미한 수준이며 ▲과다생성형 통풍치료제인 알로푸리놀은 초기 사용 용량에서의 효과가 약하다. 여기에 ▲페북소스타트도 안전성 문제로 미국에서는 1차 치료제에서 제외됐다.

이 같은 상황에서 JW중외제약이 에파미뉴라드 관련 미국에 출원한 특허는 5개에 달하며, 이중 등록된 특허는 ▲물질 ▲중간체 ▲제조방법 ▲염/수화물을 포함한 4건다. 물질특허는 2029년 만료를 앞두고 있으며, 나머지 특허는 2038년에 만료될 예정이다.

에파미뉴라드의 용법/용량 특허는 국내를 비롯한 10개 국가에 등록된 상황이다. 이번 미국 특허심판원(PTAB)의 ’거절 취소‘ 심결에 따라 미국특허청(USPTO)은 691특허를 다시 검토진행하게 된다. 

691특허의 최종 등록여부는 올해 하반기 중에 결정될 것으로 예상되며, 이번 결정을 기반으로 등록가능성이 높아진 상황이다. 이번 결정이 다른 주요국의 특허 심사에도 긍정적인 영향을 줄 가능성이 커졌다는 것이 업계의 시각이다.

특히 용법/용량 특허가 다른 특허와 달리 실질적인 후발주자 방어가 가능하다는 점에서 의미가 크다. 691특허가 등록될 시 2038년까지 지적재산권(IP) 독점이 가능함에 따라, 신약으로서의 가치도 크게 증가할 것이라는 분석이다.